Intelligenza Artificiale nelle sperimentazioni cliniche, è l'ora della regolamentazione

Le autorità nazionali (AIFA) ed europee (EMA) intendono avviare una regolamentazione dei dati ottenuti dalle sperimentazioni cliniche, attraverso Intelligenza Artificiale e Machine Learning, al fine di sostenere le richieste di autorizzazione all’immissione di nuovi farmaci. L’inquadramento regolatorio del modello di AI

Da anni si sta affermando un sempre maggior utilizzo di sistemi di Intelligenza Artificiale (AI) o di Machine Learning (ML) nella conduzione di sperimentazioni cliniche (SC). Adesso scatta la necessità della regolamentazione dell’uso di AI/ML da parte delle Autorità nazionali ed europee.

Tali strumenti digitali possono essere impiegati, ad esempio, per migliorare la procedura di selezione dei partecipanti alle SC, la segnalazione di eventi avversi, l’aderenza terapeutica, l’analisi di fattibilità della SC, così come la qualità dei dati. Inoltre, gli strumenti tecnologici di AI, insieme all’utilizzo di dispositivi wearable (per esempio, gli smartwatch) facilitano l’acquisizione dei dati e il monitoraggio dei singoli pazienti in tempo reale, personalizzato e a distanza^[1].

L’evoluzione digitale della farmacovigilanza: potenzialità e incertezze normative

In particolare, l’utilizzo di tecniche di Intelligenza artificiale, che consente l’analisi di grandi quantità di dati, permetterebbe di migliorare in modo consistente il reclutamento dei partecipanti alla sperimentazione clinica, individuando gruppi di pazienti con caratteristiche simili più adatti a una data SC, ed evitando che risultino astrattamente idonei pazienti che, per svariate ragioni (per esempio, a causa dello stadio della malattia, potrebbero appartenere a uno specifico sotto-gruppo) non sono adatti nel concreto^[2].

Gli strumenti di AI/ML possono apportare un importante contributo nella fase di monitoraggio dei partecipanti alle sperimentazioni cliniche, permettendo di filtrare ed elaborare i dati grezzi provenienti da sensori indossati dai pazienti e fare delle previsioni sulle condizioni cliniche di ciascuno di essi^[3].

Ancora, si segnala l’importanza delle piattaforme di analisi avanzata dei dati, che consentono di indirizzare l’analisi di fattibilità della SC con un margine d’insuccesso inferiore, grazie alla raccolta e all’elaborazione di grandi quantità di informazioni.

Di fronte a questo fenomeno sempre più diffuso, le autorità regolatorie nazionali ed europee si stanno muovendo per tentare una regolamentazione che possa assicurare la qualità e l’affidabilità tecnico-scientifica dei dati ottenuti da SC che impiegano tali strumenti. Ciò in particolare alla luce delle finalità delle SC: ricavare dati che siano idonei a sostenere le richieste di autorizzazione all’immissione in commercio dei farmaci in studio.

Indice degli argomenti

La Guida di AIFA alla regolamentazione AI e ML

In tale contesto, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha di recente pubblicato sul proprio sito una “Guida alla presentazione della domanda di autorizzazione alla Sperimentazione Clinica che prevede l’utilizzo di sistemi di Intelligenza Artificiale o di Machine Learning” (di seguito anche “Guida”)^[4]. Tale documento è uno strumento utile per le società farmaceutiche che sponsorizzano le sperimentazioni cliniche, ai fini dell’individuazione della documentazione necessaria da presentare a supporto della domanda di autorizzazione della SC in cui sono utilizzati sistemi di AI o ML.

La Guida richiede di segnalare l’utilizzo di sistemi di AI/ML nella sperimentazione clinica al momento della presentazione della domanda di autorizzazione. Inoltre, richiede di fornire specifiche informazioni relative a tali sistemi.

In particolare, dovrà essere consegnata una specifica valutazione del beneficio-rischio associato all’utilizzo del modello di AI o ML, a meno che ciò non sia già disponibile all’interno del protocollo di ricerca, insieme ad ulteriori dati e informazioni, ad esempio in merito a:

gli utilizzatori del modello di AI/ML nel contesto della SC
la tipologia di modello con specificazione dell’algoritmo utilizzato e della versione
informazioni sulla eventuale marcatura CE del dispositivo impiegato nel corso della SC

La regolamentazione del modello AI/ML

La Guida riporta alcuni schemi che esemplificano il processo di presentazione della domanda. A tal proposito, nell’ipotesi in cui il modello di AI/ML sia oggetto di indagine clinica nel contesto della sperimentazione clinica (ad esempio, per correlazione con gli obiettivi e/o endpoints della SC), è necessario valutare – prima della presentazione della domanda – l’inquadramento regolatorio di quel modello di AI/ML alla luce della normativa italiana ed europea di riferimento.

Le indagini cliniche che hanno come oggetto lo sviluppo di un dispositivo medico o di un software inteso come device medico (e che dunque intendono validare tale dispositivo/software) sono soggette alla normativa sui dispositivi medici^[5] e alla supervisione di una diversa autorità competente (non AIFA ma il Ministero della Salute).

L’AIFA raccomanda inoltre di valutare preventivamente la documentazione necessaria idonea ad attestare la convalida, la valutazione clinica e la prestazione del sistema di AI/ML, e la gestione della sicurezza informatica, dei dataset e il formato dei dati utilizzati.

Si tratta di un importante sforzo di regolamentazione da parte di AIFA all’interno di un quadro europeo che non ha ancora recepito totalmente la trasformazione digitale mediante un appropriato aggiornamento della normativa o l’adozione di linee guida specifiche sull’AI/ML negli studi clinici, che sono comunque previsti. Anche per questo, il documento di AIFA è sottoposto ad un continuo aggiornamento connesso alle nuove acquisizioni scientifiche e ad eventuali novità normative.

EMA: Linee Guida nelle sperimentazioni cliniche

Anche l’Agenzia Europea per i Medicinali (European Medicines Agency – EMA) sta valutando le implicazioni regolatorie dell’applicazione di strumenti digitali alle SC, con la pubblicazione, lo scorso 10 giugno 2021, di Linee Guida sui sistemi computerizzati e dati elettronici usati nelle SC (Guideline on computerized systems and electronic data in clinical trials^[6] – “Linee Guida”). Il documento è sottoposto a consultazione pubblica fino al 17 dicembre 2021.

Anche l’intervento di EMA è motivato dalla riscontrata necessità di fornire linee guida agli operatori del settore e creare uno specifico assetto regolatorio (ancora mancante) per l’utilizzo di strumenti digitali, al fine di tutelare la sicurezza delle SC e garantire l’affidabilità dei relativi risultati.

A questi specifici obiettivi sono infatti indirizzate le Linee Guida, che forniscono utili indicazioni agli Sponsor, alle CRO (Contract Research Organization), agli sperimentatori e alle parti coinvolte nella SC per lo svolgimento dello studio clinico alla luce dell’applicazione di sistemi computerizzati, con particolare riguardo all’impiego di dispositivi indossabili per l’acquisizione automatica di misure biometriche (per esempio, pressione sanguigna, misure respiratorie o elettrocardiogramma), al fine di monitorare – continuamente e in tempo reale – i partecipanti alla SC e rilevare dati clinicamente rilevanti.

Il documento delinea i principi basilari da applicare a tutti i sistemi computerizzati usati nelle SC: tra gli altri, il principio di integrità dei dati, l’adeguato salvataggio dei dati, e la chiara e determinata individuazione dei ruoli e delle responsabilità delle parti coinvolte nella SC. È poi essenziale che lo Sponsor garantisca un’adeguata qualificazione e validazione dei sistemi elettronici di elaborazione dei dati utilizzati nella SC.

Quali sono i prossimi step di regolamentazione?

L’evoluzione degli strumenti digitali e il loro fondamentale contributo nelle SC richiedono una regolamentazione specifica sia a livello nazionale che europeo. In quest’ottica e con l’obiettivo di facilitare lo sviluppo di soluzioni tecnologiche innovative e di metterle a disposizione dei pazienti in modo sicuro, sono stati costituiti a livello europeo appositi gruppi di esperti, come l’Innovation Task Force (“ITF”) e il team Scientific Advice Working Party (“SAWP”). L’ITF è un gruppo multidisciplinare formato da membri dell’EMA e delle autorità regolatorie nazionali indirizzato ad avviare un dialogo tempestivo sulle tecnologie innovative, mentre il gruppo SAWP fornisce pareri specifici per strumenti innovativi (come le tecnologie digitali) per lo sviluppo di farmaci^[7].

Inoltre, come menzionato in precedenza, l’EMA si è impegnata nelle Linee Guida a redigere un apposito documento di indirizzo sull’utilizzo dell’Intelligenza artificiale nelle sperimentazioni cliniche. Tale documento dovrà fornire una cornice di riferimento, entro cui dovranno inserirsi e coordinarsi le varie iniziative nazionali in materia, anche alla luce della prossima applicazione del nuovo Regolamento (UE) sulle sperimentazioni cliniche n. 536/2014 che richiederà, più che mai, un approccio coordinato ed uniforme a livello europeo.